Castiglione della Pescaia vanta origini antichissime: le prime tracce di popolamento di questa zona risalgono a circa sessantamila anni fa, mentre il primo insediamento urbano si colloca a Vetulonia, l'antica città che gli Etruschi fondarono nei pressi del lago Prile (oggi scomparso). I Romani fondarono, invece, il villaggio di Salebrone, famoso per il clima mite, il lago pescoso e i dintorni ricchi di selvaggina. Dopo la caduta dell'Impero Romano e le incursioni dei Barbari, nel 962 Castiglione fu ceduta a Pisa da Ottone I° di Sassonia, imperatore di Germania. Pisa ne sfruttò le ricchezze e non si curò dell'insabbiarsi del porto e delle acque del lago Prile che, divenendo stagnanti, furono causa di crescenti epidemie malariche.

Successivamente passò sotto Firenze e, per 112 anni sotto il Re di Napoli (1447 - 1559). Il 20-1-1559 fu ceduta a Eleonora di Toledo, moglie di Cosimo I° dei Medici, per 32.162 scudi, divenendo parte integrante del Granducato di Toscana. I Medici, e successivamente i Lorena, iniziarono un'opera di bonifica che proseguì fino alla fine della seconda guerra mondiale. Grande importanza nell'opera di bonifica ebbe il gesuita padre Leonardo Ximenes, ingegnere e matematico che costruì anche la famosa Casa Rossa.